Избранные главы медицинской биохимии

Курс посвящен рассмотрению биохимических механизмов хронических заболеваний, обусловленных множественными мутациями (атеросклероз, гипертоническая болезнь, тучность, хронические воспалительные процессы, различные нейродегенеративные заболевания, остеопороз, механизмы нарушения свертывания крови). Рассматриваются также основные фармакологические характеристики лекарственных препаратов, различия между оригинальными препаратами и дженериками, направленные методы доставки препаратов, механизмы метаболической деградации химических соединений (печеночные оксигеназы, содержащие цитохромы Р-450), а также новые биохимические и иммунохимические способы диагностики заболеваний.

Гривенникова Вера Георгиевна

Лектор - профессор, д.б.н. О.Д. Лопина

Время проведения: осенний семестр I курса магистратуры
Продолжительность курса: 13 лекций (26 академических часов)
Форма отчетности: Экзамен
Альтернативный курс: Нет

Программа курса
Вопросы к экзамену

Программа курса:

Классификация заболеваний. Условность классификации заболевании (дефицитные, инфекционные, генетические) с точки зрения биологии. Анемия как группа синдромов. Железодефицитные анемия и мутации белков, переносящих железо. Дефицит внутреннего фактора Кастла. Анемии, обусловленные наличием аутоиммунных антител к внутреннему фактору Кастла. Анемии, обусловленные мутациями в цитоскелете эритроцитов. Серповидноклеточная анемия. Талассемии. Фенилкетонурия как пример ферментопатии. Гликогеновые болезни.

Секреция соляной кислоты в желудке. Язва желудка и двенадцатиперстной кишки. Ингибиторы Н,К-АТФазы слизистой оболочки желудка и механизм их действия. Роль Helicobacter pilory в патогенезе гастрита, язвы и рака желудка. Генетически предопределенная патогенность штаммов возбудителя. Современные методы лечения язвы желудка и канцерпревенция.

Обмен холестерина в норме и при патологиях. Структура и свойства холестерина и его эфиров. Функции холестерина в организме человека. Распределение холестерина между различными тканями и мембранами клеток. Влияние холестерина на микровязкость мембран, роль холестерина в формировании «рафтов». Холестерин как предшественник стероидных гормонов. Синтез витамина D из холестерина. Синтез и выведение желчных кислот. Конъюгация желчных кислот. Функции желчных кислот. Рецепторы желчных кислот. Атеросклероз и желчнокаменная болезнь как важнейшие последствия нарушения обмена холестерина. Роль холестерина в формировании атеросклеротических бляшек. Основные этапы синтеза холестерина. Регуляция синтеза холестерина и ГМК-КоА-редуктаза как важнейший регулируемый фермент синтеза. Роль ГМК-КоА-редуктазы и 7-альфа-гидроксилазы в возникновении желчнокаменной болезни. Статины как ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы. Транспорт холестерина и липопротеиды. Структура, состав и функции хиломикронов, липопротеидов высокой, низкой и очень низкой плотности. Функции белков липопротеидов. Лецитин-холестерин-ацилтрансфераза и перенос холестерина в липопротеиды высокой плотности. Структура рецептора для липопротеидов низкой плотности и мутации в гене рецептора. Связь мутаций рецептора с гиперхолестеролемией. Генетические дефекты в структуре белков липопротеинов и дислипопротеидемии. Способы снижения уровня холестерина в крови. Последствия повышенного и пониженного уровня холестерина. Теории патогенеза гипертонической болезни: роль воспаления и окислительного стресса.

Обмен эйкозаноидов в норме и при патологиях Простагландины и лейкотриены как производные арахидоновой кислоты. Классификация простагландинов по структуре: типы и серии. Простациклины и тромбоксаны. Синтез простагландинов из разных субстратов, -6 и -3 ряды. Образование полиеновых кислот из линолевой и линоленовой жирных кислот. Роль фосфолипазы А2 в синтезе эйкозаноидов. Механизм действия кортизола на активность фосфолипазы А2. Синтез простагландинов: роль циклооксигеназы и простагландинэндопероксидизомераз. Структура, функции и изоферменты циклооксигеназы. Ферменты инактивации эйкозаноидов. Роль белка, связывающего жирные кислоты, в трансклеточном синтезе эйкозаноидов. Регуляция синтеза простагландинов. Лейкотриены, их структура и классификация. Липоксигеназа и ее роль в синтезе лейкотриенов. Функции основных простагландинов (простагландины Е, I, F, D и тромбоксаны). Роль эйкозаноидов в возникновении тромбов и воспаления. Неспецифические ингибиторы ЦОГ, механизм действия аспирина. Специфические ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) и их влияние на тромбообразование. Применение простагландинов в медицинской практике.

Тучность (ожирение) и метаболический синдром. Классификация ожирения. Индекс массы тела и симптомы, возникающие при ожирении. Ожирение как гипоталамо-гипофизарное заболевание. Гормоны, влияющие на возникновение и развития ожирения. Уровень глюкозы в крови и способы его поддержания. Регуляция уровня глюкозы и потребления энергии. Основные гормоны, участвующие в регуляции уровня глюкозы и потребления энергии и основные ткани-мишени этих гормонов. Активация секреции инсулина при снижении уровня глюкозы. Диабет I и II типа. Диабет I типа как аутоиммунное заболевание. Регуляция массы тела. Липостатическая теория и лептин. Дефекты в структуре лептина и их роль в возникновении ожирения. Рецептор лептина. Механизм действия лептина. Орексиногенные нейроны и нейропептид Y. Анорексиногенные нейроны и альфа-меланоцитстимулирующий гормон (МСГ), предшественник МСГ, его синтез и функции. Процессинг проопиомеланокортина. Механизм действие лептина на клетки, роль белков JAK-STAT. Термогенин и его функция. Действие лептина на синтез других гормонов. Влияние инсулина на эффекты лептина. Адипонектин и его влияние на энергетический обмен. Белки семейства факторов транскрипции, активируемых лигандами, и их роль в регуляции -окисления жирных кислот. Структура и функции грелина и PYY3-36, их роль в регуляции пищевого поведения. Другие гены и белки, вовлеченные в формирование тучности. Метаболический синдром и его последствия.

Гипертоническая болезнь. Определение и классификация гипертонической болезни. Распространение гипертонической болезни и ее диагностика. Механизмы регуляции артериального давления: барорецепторы, регуляция со стороны нервной системы, регуляция со стороны эндокринной системы (адреналин, минералокортикоиды, натрийуретический фактор предсердия, ренин-ангиотензин, эйкозаноиды, брадикинин). Периферическое сопротивление сосудов, роль артериол. Онкотическое давление и концентрация ионов Na во внеклеточной жидкости.

Миогенный механизм регуляции тонуса сосудов. Регуляция тонуса сосудов с помощью местных гуморальных факторов (NO, простагландины, адениновые нуклеотиды). Вазопрессин и его функции, рецепторы для вазопрессина. Альдостерон и его влияние на водно-солевой баланс и давление. Система ренин-ангиотензин-альдостерон и регуляция давления Гиперальдостеронизм. Уабаин-подобные факторы и их роль в развитии гипертонической болезни.

Животные модели гипертонической болезни (крысы линии Dahl, крысы линии SHR, крысы линии НИСАГ). Клинические формы гипертонической болезни. Группы больных с гипертонией с различным риском поражения сердечно-сосудистой системы, дополнительные факторы риска. Фармацевтические препараты, используемые для лечения гипертонической болезни.

Гипертоническая болезнь как полигенное заболевание. Исследования мутаций единичных генов, вызывающих возникновение гипертонической болезни. Мутации, вызывающие повышение АД за счет изменения водно-солевого обмена. Мутации, связанные с действием натрийуретического фактора предсердия. Мутации, вызывающие изменение периферического сопротивления. Роль дефектов в сигнализации через G-белки в возникновении гипертензии. Структура и функции белков семейства RGS. Белки-регуляторы, ассоциированные с G-белками. Роль мутаций в сигнальном пути через фосфолипазу А2 в возникновении гипертонической болезни. Мутации в гене киназы легких цепей миозина и их роль в развитии гипертонической болезни. Гипертоническая болезнь и метаболический синдром.

Кальций, его роль в организме, нарушения обмена кальция. Регуляция уровня кальция в плазме крови. Паратиреоидный гормон, регуляция его секреции. Роль паратиреоидного гормона в гомеостазе кальция и фосфора. Недостаток и избыток ПТГ. Псевдогипопаратиреоз. Гиперпаратиреоз. Рецептор ПТГ и действие ПТГ на костную ткань. Действие ПТГ на почки. Тиреокальцитонин и кальцитонины. Функции тиреокальцитонина. Биологические эффекты тиреокальцитонина. Остеопороз: риск возникновения и симптомы. Классификация и лечение остеопороза.

Нейродегенеративные заболевания. Болезнь Альцгеймера. Амилоидозы и свойства амилоидов. Начало болезни Альцгеймера. Клиническая картина. Биохимическая диагностика. Современные методы лечения болезни Альцгеймера. Основные биохимические изменения в мозге при болезни Альцгеймера. Белок-предшественник бета-амилоидного пептида. Процессинг предшественника бета-амилоида. Пресинилины. Белок тау. Роль белка тау и бета-амилоидного пептида в возникновении болезни Альцгеймера. Гетерогенность болезни Альцгеймера. Мутантные гены, вовлеченные в развитие болезни Альцгеймера. Взаимоотношения между белком тау, сенильными бляшками и влияние возраста на эти отношения. Связь между развитием болезни и утратой холинергических синапсов. Механизмы патогенеза болезни Альцгеймера. Влияние бета-амилоида на когнитивные свойства мозга. Роль каспаз в возникновении болезни Альцгеймера. Проблемы диагностики и лечения болезни Альцгеймера.

Болезнь Паркинсона. Определение заболевания. Характерные симптомы и течение болезни Паркинсона. Распространенность болезни Паркинсона. Возможные причины заболевания и его течение. Регуляция движения и болезнь Паркинсона. Роль различных медиаторов в осуществлении движения. Морфологические изменения мозга при болезни Паркинсона. Тельца Леви и их состав. Синтез дофамина и роль ферментов и коферментов, необходимых для его синтеза, в возникновении болезни Паркинсона. Роль белков паркина и альфа-синуклеина в возникновении болезни Паркинсона. Связь между старением и болезнью Паркинсона: роль мутаций в митохондриальном геноме и их проявление. Уровень холестерина и болезнь Паркинсона: роль аполипопротеина Е. Характеристика генов, дефекты которых приводят к болезни Паркинсона.

Иммунная система и заболевания, связанные с нарушениями в ней. Строение и функции иммунной системы. Клетки иммунной системы и классификация иммунных ответов. Система комплемента. Характеристика лейкоцитов. Лейкоциты, обеспечивающие фагоцитоз. Приобретенный иммунный ответ. Антитела и их классификация. Дифференцировка В-лимфоцитов. Дифференцировка Т-лимфоцитов. Функции Т-хелперов, субпопуляции Т-хелперов. Участие различных клеток иммунной системы в иммунном ответе. Распознавание антигена и супрессорные Т-лимфоциты. Рецепторы лимфоцитов: антиген-распознающий рецептор В-лимфоцита и рецептор Т-лимфоцита. Другие молекулы адгезии, участвующие в иммунном ответе. Иммунодефицитные заболевания: заболевания, связанные с нарушением образования Т-лимфоцитов и нарушениями в системе В-лимфоцитов. Заболевания, связанные с дефектами системы комплемента. Иммунодефициты, связанные с недостаточностью ферментов. Корреляция между иммунной системой и антигенным составом организма. Аллергия и ее проявления. Классификация. Развитие аллергической реакции. Наиболее распространенные аллергены. Механизмы, запускающие аллергические реакции. Лечение аллергии. Антагонисты Н1-рецепторов и лекарства на их основе. Специфическая иммунотерапия. Аутоиммунные заболевания и причины их возникновения.

Гемостаз и его нарушения. Система гемостаза. Адгезия тромбоцитов и ее последствия. Общая характеристика факторов системы свертывания крови. Структура N-концевых частей молекул плазменных факторов крови. Роль процесса карбоксилирования остатков глютаминовой кислоты в процессе свертывание, участие витамина К в процессе карбоксилирования. Лекарственные препараты на основе антагонистов витамина К (варфарин). Домены, присутствующие в факторах системы свертывания и их характеристика. Фактор XIII и его роль в процессе свертывания. Белки – активаторы протеаз системы свертывания крови (факторы V, VIII, тромбин и фактор Х). Фактор фон Виллебранда и его роль в процессе свертывания. Гемофилия А и В. Тканевой фактор Ш. Фибриноген (фактор I), его структура и полимеризация. Дисфибриногинемии. Два пути активации свертывания крови: внутренний и внешний. Калликреины, кининогены. Роль фосфолипидов и Са в регуляции процессов свертывания крови. Образование тромбина. Положительные обратные связи в системе свертывания.

Система противосвертывания: аннексин V и ингибиторы сериновых протеаз. Механизм действия ингибиторов протеаз из семейства серпинов. Влияние гепарина на процессы свертывания. Дефицит антитромбина и связанные с этим заболевания. Система протеин С и протеин S, дефицитные заболевания, связанные с недостатком этих протеинов. Резистентность к протромбину С и тромбозы.Система фибринолиза: плазминоген и плазмин.

Лекарственные препараты, генерики и оригинальные препараты. Их метаболизация системой монооксидаз с участием цитохромов Р450. Активная субстанция и дополнительные компоненты лекарственного препарата. Роль системы доставки в осуществлении терапевтического действия. Лекарства с пролонгированным действием. Различия между оригинальными препаратами и генериками. Основные фармакокинетические параметры: площадь под кривой, биодоступность. Биоэквивалентность и терапевтическая (клиническая) эквивалентность. Детоксикация лекарственных препаратов, монооксигеназы, содержащие цитохром Р-450, их активность, классификация цитохромов Р-450. Изоформы цитохромов Р-450, индуцибельность монооксигеназ, содержащих цитохромы Р-450. Увеличение времени жизни лекарства за счет изменения скорости выведения на примере R и S-форм активных субстанций. Параметры, характеризующие действие лекарства в зависимости от характера связывания с белком-мишенью.

Моноклональные антитела как способ доставки химиотерапевтических препаратов. Механизмы, обеспечивающие адресную доставку антител. Использование моноклональных антител для диагностики и лечения заболеваний.

Новые методы диагностики полигенных заболеваний. Способы диагностики и предсказания полигенных заболеваний с использованием аутоантител и многофакторного анализа (диагностика и лечение рака), белковых маркеров и многофакторного анализа (болезнь Альцгеймера). Сочетание возможности предсказания и лечения болезни Альцгеймера с применением моноклональных гуманизированных антител.

Микробиом и его связь с развитием различных заболеваний.Tолл-подобные рецепторы и их взаимосвязь с функцией клеток кишечника. Микробиом и тучность, микробиом и сердечно-сосудистые заболевания.

Список рекомендованной литературы:

  1. 1. D. Albers, A. Johnson, J. Lewis, M. Raff, K. Roberts, P. Walter. Molecular Biology of the Cell, 2002, Garland Science, N.-Y.
  2. 2. H. Lodish, A. Berk, L. Zypursky, P. Matsudaira, D. Baltimore, J. Darnell. Molecular Cell Biology, W.H. Freeman and Company, N.-Y.,USA. 2001
  3. 3. Биохимия. Учебник для ВУЗов. Под редакцией Е.С. Северина. 2003.
  4. 4. J. Berg, J. Tymoczko, L. Stryer. Biochemistry, W.H. Freeman and Company, N.-Y., USA. 2005.
  5. 5. Wittwer J, Hersberger M. The two faces of the 15-lipoxygenase in atherosclerosis. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 77(2):67-77. 2007.
  6. 6. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2007 77(2):67-77.
  7. 7. Arai H. Oxidative modification of lipoproteins. Subcell. Biochem. 77:103-14. 2014.
  8. 8. Fisman EZ, Tenenbaum A. Adiponectin: a manifold therapeutic target for metabolic syndrome, diabetes, and coronary disease? Cardiovasc Diabetol. 13, 103. 2014.
  9. 9. Rohn TT. Is apolipoprotein E4 an important risk factor for vascular dementia? Int J Clin Exp Pathol. 7(7):3504-11. 2014.
  10. 10. Lilleness BM, Frishman WH. Ghrelin and the Cardiovascular System. Cardiol Rev. 24(6):288-297. 2016.
  11. 11. Yamashita T, Emoto T, Sasaki N, Hirata KI. Gut Microbiota and Coronary Artery Disease. Int Heart J. 57(6):663-671. 2016.
  12. 12. Pownall HJ, Gotto AM Jr. New Insights into the High-Density Lipoprotein Dilemma.Trends Endocrinol Metab. 27(1):44-53. 2016.
  13. 13. Escribano O, Beneit N, Rubio-Longás C, López-Pastor AR, Gómez-Hernández A. The Role of Insulin Receptor Isoforms in Diabetes and Its Metabolic and Vascular Complications. J. Diabetes Res. 2017:1403206. 2017.
  14. 14. Gao S, Zhao D, Wang M, Zhao F, Han X, Qi Y, Liu J .Association Between Circulating Oxidized LDL and Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Meta-analysis of Observational Studies. Can. J. Cardiol. 33(12):1624-1632. 2017.
  15. 15. Thatcher SE. A Brief Introduction into the Renin-Angiotensin-Aldosterone System: New and Old Techniques. Methods Mol Biol. 1614:1-19. 2017.
  16. 16. Varghese JF, Patel R, Yadav UCS. Novel Insights in the Metabolic Syndrome-induced Oxidative Stress and Inflammation-mediated Atherosclerosis. Curr. Cardiol. Rev. 14(1):4-14. 2018.
  17. 17. Poher AL, Tschöp MH, Müller TD. Ghrelin regulation of glucose metabolism. Peptides.100:236-242. 2018.
  18. 18. Ludwig RG, Rocha AL, Mori MA. Circulating molecules that control brown/beige adipocyte differentiation and thermogenic capacity. Cell Biol. Int. 31. doi: 10.1002/cbin.10946. 2018.
  19. 19. McLendon K, Attia M. Deep Venous Thrombosis (DVT), Risk Factors. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; Nov 26. 2017.
  20. 20. Verkhratsky A, Trebak M, Perocchi F, Khananshvili D, Sekler I. Crosslink between calcium and sodium signalling. Exp Physiol. 1;103(2):157-16. 2018.
  21. 21. Molinaro A, Wahlström A, Marschall HU. Role of Bile Acids in Metabolic Control.Trends Endocrinol Metab. 29(1):31-41. 2018.
  22. 22. Baudrand R, Vaidya A. The Low-Renin Hypertension Phenotype: Genetics and the Role of the Mineralocorticoid Receptor. Int J Mol Sci. 19(2). pii: E546. 2018.
  23. 23. Tsai JP. The association of serum leptin levels with metabolic diseases. Ci Ji Yi Xue Za Zhi. 29(4):192-196. 2017.
  24. 24. Rucker AJ, Rudemiller NP, Crowley SD. Salt, Hypertension, and Immunity. Annu Rev Physiol. 80:283-307. 2018.

версия для печати
Страница последний раз обновлялась 18.04.2018